دارودرمانی

پس از اثبات تشخیص می‏توان یک برنامه درمان دارویی را تدوین نمود. تشخیص صحیح اهمیت اساسی دارد زیرا اختلالات طیف دوقطبی و یک‏قطبی نیازمند رژیم‏های درمانی متفاوتی هستند.

هدف درمان دارویی رفع علایم است و نه صرفاً کاهش آنها. بیمارانی که علایم باقیه‏ای دارند برخلاف کسانی که وارد حالت فروکش کامل شده‏اند در معرض خطر عود یا بازگشت دوره‏های خلقی و تداوم تخریب عملکرد روزانه هستند.

اختلال افسردگی اساسی:

 استفاده از دارودرمانی احتمال بهبود بیمار افسرده را ظرف یک ماه آینده تقریباً 2 برابر می‏کند. ظهور اثرات درمانی چشمگیر تمامی داروهای ضد افسردگی موجود 3 ـ 4 هفته طول می‏کشد، هر چند اثرات این داروها ممکن است زودتر شروع شود. انتخاب داروی ضد افسردگی بر این اساس صورت می‏گیرد که عوارض داروی تجویزی با وضعیت جسمانی بیمار، مزاج و سبک زندگی وی کمترین تداخل را داشته باشد. خانواده‏های متعددی از داروهای ضد افسردگی وجود دارند (جدول 36 ـ 1/15) که مکانیسم اثر بسیاری از آنها متفاوت است و خود این مسئله به طور غیر مستقیم شاهدی بر ناهمگونی ضایعات بیوشیمایی دخیل در افسردگی است. مهار کننده‏های مونوآمین اکسیداز (MAOIs) و ضد افسردگی‏های سه حلقه‏ای (TCAs) نخستین و قدیمی‏ترین داروهای ضد افسردگی هستند و هنوز هم از آنها استفاده می‏شود، اما ترکیبات دارویی جدیدتر سبب شده‏اند درمان افسردگی برای بالینگر و بیمار راحت‏تر شود.

جدول داروهای ضد افسردگی

رهنمودهای عام بالینی:

 شایع‏ترین اشتباه بالینی که باعث می‏شود امتحان یک ضد افسردگی با شکست روبه‏رو شود، مصرف دارو به مقدار ناکافی و به مدت ناکافی است. مقدار داروی ضد افسردگی را باید تا حداکثر سطح توصیه شده بالا برد و حداقل چهار یا پنج هفته در آن سطح نگه داشت تا بتوان امتحان یک دارو را ناموفق دانست؛ مگر آنکه زودتر عوارضی پیدا شود که مانع از این کار گردد. از طرف دیگر اگر بیماری دارد با مقدار کمی دارو بهبود بالینی پیدا می‏کند، لازم نیست مقدار دارو بالا برده شود، مگر آنکه این بهبود متوقف شده باشد و هنوز حداکثر منفعت بالینی به دست نیامده باشد. اگر بیماری دارویی را به مدت دو تا سه هفته به مقدار کافی مصرف کرد، ولی هیچ گونه پاسخی پیدا نکرد، بالینگر می‏تواند در صورت امکان غلظت پلاسمایی دارو را اندازه‏گیری کند. این آزمایش، ناپذیرندگی و مهم‏تر از آن، توزیع غیر معمول دارو را از نظر فارماکوکینتیک نشان می‏دهد که در صورت اخیر به معنای آن است که مقدار دارو را باید تغییر داد.

مدت مصرف دارو و پیشگیری:

 درمان ضد افسردگی را حداقل به مدت شش ماه یا اگر دورة قبلی طولانی‏تر بود، به اندازة طول مدت آن باید ادامه داد. در چندین مطالعه نشان داده شده که درمان پیشگیرانه با ضد افسردگی‏ها در کاهش تعداد و شدت موارد عود مؤثر است. در یک مطالعه این نتیجه به دست آمد که اگر فاصلة دوره‏ها کمتر از دو و نیم سال باشد، ممکن است درمان پیشگیرانه به مدت پنج سال لازم باشد. عامل دیگری که بالینگر را باید به فکر درمان پیشگیرانه بیندازد، وخامت دوره‏های افسردگی قبلی است. اگر در دوره‏های قبلی فکر خودکشی به نحو چشمگیری وجود داشته یا کارکرد روانی ـ اجتماعی بیمار به مقدار قابل توجهی مختل شده، بالینگر باید درمان پیشگیرانه را در نظر داشته باشد. ضد افسردگی‏ها را به تدریج و در عرض یک تا دو هفته (بسته به نیمه عمر ترکیبی که مصرف شده) قطع باید کرد. در چندین مطالعه دیده شده است که مصرف نگهدارندة ضد افسردگی‏ها برای درمان افسردگی مزمن ظاهراً بی‏خطر و مؤثر است.

هدف مرحله نگهدارنده درمان، پیشگیری از بروز دوره‏های جدید خلقی (عود) است. فقط بیمارانی که افسردگی‏های عود کننده یا مزمن داشته‏اند کاندید درمان نگهدارنده هستند.

انتخاب اولیه دارو:

 داروهای ضد افسردگی موجود از نظر اثربخشی کلی، سرعت تأثیر یا اثربخشی طولانی‏مدت تفاوتی با همدیگر ندارند. وجوه افتراق این داروها عبارتند از: خصوصیات دارویی، تداخلات دارویی، عوارض کوتاه‏مدت و بلندمدت، احتمال بروز علایم قطع دارو و سهولت تنظیم دوز. عدم پاسخ به یک داروی بخصوص یا عدم تحمل آن به معنای عدم اثربخشی داروهای دیگر نیست. انتخاب درمان اولیه به عوامل زیر بستگی دارد: ازمان اختلال، سیر بیماری (سیر مزمن یا عود کننده با افزایش احتمال بروز علایم افسردگی در هنگام قطع درمان همراه است)، سابقه خانوادگی بیماری و پاسخ به درمان، شدت علایم، بیماری‏های طبی عمومی یا سایر اختلالات روانپزشکی همزمان، سابقه پاسخ‏های قبلی به درمان‏های مرحله حاد افسردگی در گذشته، تداخلات دارویی احتمالی و ترجیح بیمار. به طور کلی حدود 45 تا 60 درصد تمام بیماران سرپایی غیر روانپریش دچار اختلال افسردگی اساسی غیر مزمن بدون عارضه (همراه با حداقل اختلالات طبی و روانپزشکی) که درمان آنها با درمان دارویی شروع می‏شود به درمان پاسخ می‏دهند (منظور از پاسخ به درمان کاهش دست‏کم 50 درصد در علایم پایه است)؛ اما تنها 35 تا 50 درصد به فروکش کامل می‏رسند (فقدان کامل علایم افسردگی).

درمان انواع مختلف افسردگی:

 برخی انواع دوره‏های افسردگی اساسی ممکن است به ضد افسردگی‏های خاصی پاسخ‏های متفاوتی بدهند. بیمارانی که دچار افسردگی اساسی یا خصائص آتیپیک هستند (همان که گاه ملال هیستروئید نامیده می‏شود) به MAOIها یا SSRIها پاسخ بهتری می‏دهند. داروهای ضد افسردگی با اثر دوگانه بر روی گیرنده‏های سروتونرژیک و نورآدرنرژیک در افسردگی‏های ملانکولیک (مالیخولیایی) اثربخشی بیشتری دارند. افسردگی فصلی زمستانی را می‏توان با نوردرمانی درمان نمود. درمان دوره‏های افسردگی اساسی با خصائص روانپریشانه مستلزم ترکیبی از ضد افسردگی و یک داروی ضد روانپریشی آتیپیک است. در چند مطالعه دیده شده که درمان با تشنج الکتریکی (ECT) در این مورد مؤثر و ای بسا مؤثرتر از دارودرمانی است. در افسردگی با خصائص آتی‏پیک شواهد قوی به نفع اثربخشی MAOIها وجود دارد. داروهای SSRI و بوپروپیون (Wellbutrin) نیز در افسردگی آتیپیک به کار می‏روند.

اختلالات همراه:

وجود همزمان یک اختلال دیگر می‏تواند بر انتخاب درمان اولیه تأثیرگذار باشد، برای مثال درمان موفقیت‏آمیز OCD همراه با علایم افسردگی معمولاً منجر به فروکش افسردگی می‏شود. به همین ترتیب در مواردی که اختلال هول (پانیک) همراه با افسردگی اساسی بروز می‏کند، داروهایی که در هر دو اختلال مؤثر هستند ارجحیت دارند (مانند سه حلقه‏ای‏ها و SSRIها). به طور کلی در موارد هم‏ابتلایی، اختلال غیر خلقی در انتخاب درمان تعیین کننده است.

سوء مصرف همزمان مواد احتمال بروز اختلال خلقی ناشی از مواد را افزایش می‏دهد که برای ارزیابی این امر بررسی شرح حال یا بررسی وضعیت فرد پس از چند هفته پرهیز الزامی است. در اختلالات خلقی ناشی از مواد پرهیز اغلب منجر به فروکش علایم افسردگی می‏شود. در مواردی که علی‏رغم پرهیز علایم چشمگیر افسردگی تداوم می‏یابد تشخیص یک اختلال خلقی مستقل گذاشته شده و تحت درمان قرار می‏گیرد.

بیماری‏های طبی عمومی عوامل خطرساز اثبات شده بروز افسردگی هستند. وجود دوره افسردگی اساسی با افزایش عوارض و مرگ و میر بسیاری از بیماری‏های طبی عمومی همراه است (مانند بیماری‏های قلب و عروق، دیابت، بیماری‏های عروق مغز و سرطان).

استفاده درمانی از عوارض جانبی:.

انتخاب ضد افسردگی‏های رخوتزا (مانند آمی‏تریپتیلین) برای بیماران افسرده مضطرب‏تر و یا انتخاب داروهای فعال کننده‏تر (مانند دزیپرامین) برای بیماران دچار کندی روانی حرکتی عموماً مفید نیست. برای مثال هر گونه فواید کوتاه‏مدت پاروکستین، میرتازاپین یا آمی‏تریپتیلین (داروهای رخوتزاتر) بر روی علایم اضطراب یا بیخوابی با گذشت زمان مایه دردسر می‏شود. این داروها اغلب در درازمدت همچنان رخوتزایی دارند که خود این امر ممکن است سبب قطع زودرس دارو از سوی بیمار و در نتیجه افزایش خطر بازگشت یا عود شود. برخی پزشکان برای تسکین فوری‏تر علایم یا خنثی کردن عوارض جانبی که اکثر بیماران نهایتاً با آنها انطباق حاصل می‏کنند، در کنار ضد افسردگی‏ها از داروهای کمکی مانند قرص‏های خواب‏آور یا ضد اضطراب استفاده می‏کنند.

سابقه درمانی قبلی بیمار مهم است، زیرا پاسخ قبلی فرد اصولاً پیش‏بینی کننده پاسخ وی در حال حاضر است. شکست مستند امتحان صحیح یک خانواده به خصوص از ضد افسردگی‏ها (مانند SSRIها، سه حلقه‏ای‏ها یا MAOIها) به نفع انتخاب یک خانواده دارویی متفاوت است. سابقه پاسخ یکی از بستگان درجه اول به یک داروی بخصوص با احتمال پاسخ خوب خود بیمار به داروهای هم خانواده آن دارو همراه است.

شکست درمان مرحلة حاد. بیماران به دلایل زیر ممکن است به یک دارو پاسخ ندهند: 1. عدم تحمل عوارض دارو حتی با وجود پاسخ بالینی خوب 2. بروز عوارض ایدیوسنکراتیک 3. ناکافی بودن پاسخ بالینی 4. اشتباه بودن تشخیص. امتحان دارو در مرحله حاد بایستی 4 تا 6 هفته ادامه یابد تا مشخص شود که آیا کاهش معنادار علایم روی می‏دهد یا خیر. اکثر بیمارانی که نهایتاً پاسخ کامل می‏دهند در صورت دریافت دوز کافی در طول هفته‏های اول تا هفته چهارم دست‏کم پاسخ نسبی نشان می‏دهند (منظور از پاسخ نسبی دست‏کم 20 تا 25 درصد کاهش شدت علایم افسردگی نسبت به قبل از درمان است)؛ البته در همه موارد چنین نیست. فقدان پاسخ تا هفته 4 تا 6 نشانگر لزوم تغییر درمان است. برای تعیین میزان نهایی کاهش علایم بر اثر یک دارو به مدتی طولانی‏تر (8 تا 12 هفته و حتی بیشتر) نیاز است. تقریباً نیمی از بیماران به دلیل عدم تحمل یا غیر مؤثر بودن داروی اولیه به داروی دوم نیاز پیدا می‏کنند.

انتخاب گزینه دوم درمان:

 در مواردی که درمان اولیه شکست می‏خورد، تغییر درمان یا تقویت داروی فعلی با یک داروی دیگر گزینه‏های رایجی است. انتخاب یکی از این دو گزینه (تغییر داروی واحد اولیه به داروی واحد دیگر در مقابل افزودن یک داروی دوم به داروی اول) به موارد زیر بستگی دارد: سابقه درمانی قبلی بیمار، میزان فواید بالینی حاصل شده بر اثر داروی اول و ترجیح بیمار. اصولاً به دنبال شکست درمان اولیه راهبرد تغییر دارو بر راهبرد تقویت ارجحیت دارد. از سوی دیگر راهبردهای تقویت در بیمارانی مفید است که با درمان اولیه تا حدودی علایمشان تخفیف یافته اما به فروکش کامل دست نیافته‏اند. اثبات شده‏ترین راهبردهای تقویت عبارتند از: افزودن لیتیوم (Eskalith) و هورمون تیروئید. ترکیب یک SSRI و بوپروپیون (Wellbutrin) نیز به نحو رایجی به کار می‏رود. در واقع هیچ روش تلفیقی از نظر اثربخشی برتری قاطعی بر روش‏های دیگر نداشته است. ECT در موارد افسردگی روانپریشانه و غیر روانپریشانه مؤثر است، اما عموماً در موارد بسیار شدید یا مواردی که مکرراً مقاومت نشان می‏دهند به کار می‏رود.

درمان تلفیقی:

 اغلب در کار بالینی دارودرمانی و روان‏درمانی رسمی با هم تلفیق می‏شوند. اگر پزشک اختلالات خلقی را اساساً ناشی از مسائل سایکودینامیک (روانپویشی) بداند، دودلی وی برای استفاده از داروها ممکن است سبب پاسخ ضعیف، عدم رعایت دستورات درمانی و احتمالاً تجویز دوز ناکافی به مدت ناکافی شود. از سوی دیگر اگر پزشک نیازهای روانی اجتماعی بیماران را نادیده بگیرد دارودرمانی به نتیجه دلخواه نمی‏رسد. چندین کارآزمایی تلفیق دارودرمانی و روان‏درمانی در بیماران سرپایی دچار افسردگی مزمن نشان داده‏اند درمان تلفیقی نسبت به هر یک از این دو نوع درمان به تنهایی با پاسخ و میزان فروکش بالاتری همراهند.

اختلالات دوقطبی:

 درمان دارویی اختلالات دوقطبی شامل مرحله حاد و مرحله نگهدارنده است. در عین حال درمان دوقطبی در بیماران دچار مانیا، هیپومانیا یا افسردگی مستلزم راهبردهای متفاوتی است. در جدول 37 ـ 1/15 فهرست داروهای مورد تأیید FDA (اداره دارو و خوراک ایالات متحده) در درمان اختلالات دوقطبی ارائه شده است. هر یک از این داروها عوارض و نیمرخ ایمنی منحصر به فردی دارد و هیچ دارویی در تمامی بیماران مؤثر نیست. اغلب پیش از دستیابی به درمان مطلوب لازم است چند داروی به اصطلاح تثبیت کننده خلق امتحان شود.

جدول داروهای مورد تأیید FDA (اداره دارو و غذای ایالات متحده) در درمان اختلالات دوقطبی

درمان مانیای حاد:

 درمان مانیای حاد یا هیپومانیا معمولاً راحت‏ترین مرحله درمان اختلالات دوقطبی محسوب می‏شود. برای پایین آوردن خلق بیمار می‏توان از یک یا چند دارو استفاده کرد. بیماران دچار مانیای شدید بهتر است بستری شوند چرا که در بیمارستان تجویز دوزهای تهاجمی امکان‏پذیر است و ظرف چند روز تا چند هفته می‏توان به پاسخ کافی دست یافت. اما اغلب بیماران دچار مانیا پذیرندگی خوبی ندارند، زیرا این بیماران غالباً نسبت به بیماری خود بصیرت ندارند و از مصرف دارو امتناع می‏کنند. از آنجا که اختلال قضاوت، تکانشگری و پرخاشگری روی هم رفته بیمار یا دیگران را در معرض خطر قرار می‏دهد، بسیاری از بیماران در مرحله مانیا به دلیل محافظت خود بیماران یا دیگران در مقابل آسیب، تحت درمان دارویی قرار می‏گیرند.

لیتیوم کربنات:

لیتیوم کربنات نمونه پیشگونه «تثبیت کننده‏های خلق» محسوب می‏شود. با این حال به دلیل آنکه اثرات ضد مانیای لیتیوم با تأخیر و به کندی آغاز می‏شود، معمولاً در مراحل اولیه درمان داروهای ضد روانپریشی آتپیک، ضد تشنج‏های تثبیت کننده خلق یا بنزودیازپین‏های پر قدرت به آن اضافه می‏شوند. سطوح درمانی لیتیوم بین 6/0 تا mEq/L2/1 است. در سال‏های اخیر مصرف لیتیوم در مرحله حاد به دلیل اثربخشی غیر قابل پیش‏بینی، عوارض مشکل‏ساز و نیاز به آزمایش‏های مکرر محدود شده است. ارائه داروهای جدیدتر با عوارض و سمیت کمتر که نیاز به آزمایش‏های کمتری دارند سبب شده مصرف لیتیوم کاهش یابد. با این حال در بسیاری از بیماران منافع بالینی لیتیوم قابل توجه است.

والپروات. مصرف والپروات (اسید والپروئیک [Depakene] یا دیوالپروئکس سدیم (Depakote) در درمان مانیای حاد بر کاربرد لیتیوم پیشی گرفته است. والپروات برخلاف لیتیوم فقط در درمان مانیای حاد کاربرد دارد، هر چند اکثر متخصصین معتقدند این دارو اثرات پیشگیرانه هم دارد. دوز معمول اسید والپروئیک 750 تا 2500 میلی‏گرم در روز با سطوح خونی بین 50 تا mg/ml120 است. بارگیری سریع دهانی سدیم دی‏والپروئکس با دوز 15 تا mg/kg20 از همان روز اول درمان به خوبی تحمل می‏شود و با شروع سریع پاسخ درمانی همراه است. در حین درمان با والپروات انجام برخی بررسی‏های آزمایشگاهی ضروری است.

کاربامازپین و اکسکاربازپین:

 کاربامازپین در سراسر جهان از چند دهه قبل به عنوان درمان خط اول مانیای حاد به کار رفته است اما در ایالات متحده از سال 2004 برای این منظور تأیید شده است. دوز معمول کاربامازپین برای درمان مانیای حاد بین 600 تا 1800 میلی‏گرم در روز با سطوح خونی 4 تا mg/ml12 است.و اکسکاربازپین یک هم‏خانواده کتوی کاربامازپین است که برخی خواص ضد مانیک آن شبیه کاربامازپین است؛ اما نسبت به کاربامازپین دوزهای بالاتری از این دارو مورد نیاز است، زیرا 1500 میلی‏گرم اکسکاربازپین تقریباً معادل 1000 میلی‏گرم کاربامازپین است.

کلونازپام و لورازپام:

ضد تشنج‏های بنزودیازپینی پر قدرتی که در مانیای حاد به کار می‏روند عبارتند از کلونازپام (klonopin) و لورازپام (Ativan). هر دو داروی فوق به عنوان درمان کمکی سرآسیمگی، بیخوابی، پرخاشگری، احساس ملال و نیز حملات هول همراه با مانیای حاد مؤثر بوده و به طور گسترده‏ای در این موارد به کار می‏روند. بی‏خطری و نیمرخ خوش‏خیم عوارض این داروها آنها را به داروهای کمکی مطلوب در کنار لیتیوم، کاربامازپین یا والپروات تبدیل کرده است.

ضد روانپریشی‏های متعارف (تیپیک) و غیر متعارف (آتیپیک):

 تمامی داروهای ضد روانپریشی آتیپیک (الانزاپین، ریسپریدون، کوتیاپین، زیپراسیدون و آریپی پرازول) اثرات اثبات شده ضد مانیا دارند و FDA کاربرد داروهای مزبور را در این مورد تأیید کرده است. داروهای ضد روانپریشی آتیپیک در مقایسه با داروی قدیمی هالوپریدول (haldol) و کلرپرومازین (Thorazine) کمتر سبب تحریک پتانسیل پس‏سیناپسی و دیس‏کینزی دیررس می‏شوند و بسیاری از آنها پرولاکتین را افزایش نمی‏دهند. اما این داروها در زمینه افزایش وزن و مشکلات مرتبط با آن یعنی مقاومت به انسولین، دیابت، هیپرلیپیدمی، هیپرکلسترولمی و عوارض قلبی و عروقی، خطراتی ایجاد می‏کنند؛ البته میزان خطر چنین عوارضی بر اثر داروهای مختلف این خانواده متفاوت و از چیزی نزدیک به صفر تا خطرات قابل ملاحظه متفاوت است. با این حال برخی بیماران نیاز به درمان نگهدارنده با یک داروی ضد روانپریشی دارند.

درمان افسردگی دوقطبی حاد:

 در مورد فایده نسبی داروهای ضد افسردگی استاندارد در بیماری دوقطبی، به طور عام، و بالاخص در حالات تند چرخی و مختلط اختلاف نظر وجود دارد، زیرا این داروها می‏توانند سبب افزایش ماهیت چرخه‏ای بیماری، بروز مانیا یا هیپومانیا شوند. به همین ترتیب در دوره‏های منفرد یا نخستین افسردگی دوقطبی در خط اول درمان یک تثبیت کننده خلق در کنار داروی ضد افسردگی تجویز می‏شود. ترکیب ثابت الانزاپین و فلوکستین (Symbyax) در درمان افسردگی دوقطبی حاد طی یک دوره 8 هفته‏ای مؤثر بوده و سبب بروز مانیا یا هیپومانیا نشده است.

جالب اینکه بسیاری از بیماران دوقطبی در مرحله افسردگی به درمان با ضد افسردگی‏های استاندارد پاسخ نمی‏دهند. در این موارد لاموتریژین یا دوز کم زیپراسیدون (30 تا 80 میلی‏گرم در روز) ممکن است مؤثر باشد.

در بیماران دچار افسردگی دوقطبی که به لیتیوم یا سایر تثبیت کننده‏های خلق و داروهای کمکی آنها پاسخ نمی‏دهند، به خصوص در مواردی که تمایل شدید به خودکشی یک فوریت پزشکی ایجاد می‏کند، درمان با تشنج برقی (ECT) می‏تواند مؤثر باشد.

سایر داروها: وقتی درمان‏های استاندارد مؤثر واقع نشوند، ممکن است استفاده از سایر ترکیبات مؤثر باشد. وراپامیل (Calan, Isoptin) یک آنتاگونیست مجرای کلسیم است که اثرات ضد مانیای حاد دارد. چنین اثراتی در مورد گاباپنتین، توپیرامات، زونیزامید، لوتیراستام (Levetiracetam) و تیاگابین ثابت نشده است، هر چند در صورت شکست درمان‏های استاندارد برخی بیماران از این داروها سود می‏برند. لاموتریژین خواص ضد مانیک حاد ندارد، اما به جلوگیری از عود دوره‏های مانیا کمک می‏کند. برخی مطالعات کوچک حاکی از اثرات ضد مانیای حاد و اثرات پیشگیرانه فنی‏توئین است. ECT یکطرفه در نیمکره غیر غالب بی‏تأثیر بوده یا حتی سبب تشدید علایم مانیا می‏شوند. ECT مختص مواردی است که بیمار دچار حالت نادر مانیای مقاوم است یا دچار عوارض طبی و فرسودگی مفرط (هیپرترمی بدخیم یا کاتاتونیای کشنده) است.

درمان نگهدارنده اختلال دوقطبی: پیشگیری از عود و دوره‏های خلقی مهم‏ترین چالشی است که پیش روی بالینگر قرار دارد. رژیم انتخابی نه تنها بایستی به هدف اولیه‏اش ـ حفظ خلق طبیعی ـ بینجامد بلکه علاوه بر آن نباید داروهای تجویزی عوارضی ایجاد کنند که بر کارکرد فرد تأثیر بگذارد. برخی از عوارضی که منجر به قطع درمان می‏شوند عبارتند از: رخوت، تخریب شناختی، لرزش، افزایش وزن و بثورات.

لیتیوم، کاربامازپین و اسید والپروئیک، به تنهایی یا به صورت ترکیبی، رایج‏ترین داروهای مورد استفاده در درمان درازمدت بیماران دوقطبی هستند. لاموتریژین اثرات پیشگیرانه ضد افسردگی و احتمالاً اثرات تثبیت خلق دارد. میزان تبدیل افسردگی بیماران دوقطبی تحت درمان با لاموتریژین به مانیا معادل همین میزان در بیماران تحت درمان با دارونما است. خواص ضد افسردگی پیشگیرانه و حاد لاموتریژین بر خواص ضد مانیای آن برتری دارد. با توجه به اینکه رخنه افسردگی در جریان درمان پیشگیرانه معضل دشواری محسوب می‏شود، لاموتریژین از این نظر نقش درمانی منحصر به فردی دارد. افزایش بسیار تدریجی لاموتریژین مانع از بروز عوارض نادر بثورات مهلک می‏شود. در بسیاری از مطالعات دوز میانگین 200 میلی‏گرم در روز بوده است. میزان بروز بثورات شدید (سندرم استیونس جانسون که یک نکرولیز اپیدرمی سمی است) در بزرگسالان حدود 2 در ده هزار و در کودکان 4 در 10 هزار برآورد می‏شود.

در جریان درمان طولانی‏مدت اغلب افزودن هورمون تیروئید به رژیم درمانی ضرورت می‏یابد. بسیاری از بیماران تحت درمان با لیتیوم دچار کم‏کاری تیروئید می‏شوند و بسیاری از بیماران دچار اختلال دوقطبی مبتلا به کژکاری ایدیوپاتیک تیروئید هستند. در راهبردهای تقویتی حاد T3 (25 تا 50 میکروگرم در روز) به دلیل نیمه عمر کوتاه آن ارجحیت دارد؛ در حالی که T4 در درمان نگهدارنده طولانی‏مدت به کار می‏رود. در برخی مراکز دوزهای هیپرمتابولیک هورمون تیروئید به کار می‏رود. یافته‏های موجود حاکی است که دوزهای هیپرمتابولیک T4 هم در مراحل مانیا و هم در مراحل افسردگی سبب بهبود می‏شود. در جدول  خلاصه‏ای از اصول درمان اختلالات دوقطبی ارائه شده است.