موضوع: اختلال خلقی
نویسنده: محمد امیدی فرد
عوامل زيستي
در تعداد زيادي از مطالعات، ناهنجاريهاي زيستي در بيماران دچار اختلالات خلقي گزارش شده است. تا همين اواخر عصب ـ رسانههاي مونوآميني (نوراپينفرين، دوپامين، سروتونين و هيستامين) کانون اصلي نظريات و پژوهشهاي مربوط به سببشناسي اين اختلالات بود. به تدريج کانون توجه محققين از آشفتگيهاي سيستمهاي عصب ـ رسانهاي واحد به مطالعه سيستمهاي عصب ـ رفتاري، مدارهاي عصبي و مکانيسمهاي پيچيدهتر تنظيم عصبي تغيير يافته است. بنابراين امروزه سيستمهاي مونوآمينرژيک وسيعتر در قالب سيستمهاي تنظيم کننده عصبي (neuromodulary) نگريسته ميشوند و آشفتگيهاي آنها به همان اندازه که ممکن است مستقيماً در سببشناسي يا بيماريزايي نقش داشته باشند ممکن است يک پديده ثانويه و عارضي باشند.
آمينهاي زيستي:
نوراپينفرين و سروتونين دو نوروترانسميتر (عصب ـ رسانه) از نوع آمين زيستي هستند که بيشترين دخالت را در پاتوفيزيولوژي اختلالات خلقي دارند.
نوراپينفرين: همبستگي ديده شده در مطالعات علوم پايه، ميان تنظيم کاهشي گيرندههاي ـ آدرنرژيک و پاسخ باليني به داروهاي ضدافسردگي ممکن است تنها دادة محکم و قانع کنندهاي باشد که بر نقش مستقيم دستگاه نورآدرنرژيک در افسردگي دلالت دارد. شواهد ديگري هم وجود دارد که بر نقش گيرندههاي پيش سيناپسي 2ـ آدرنرژيک روي نورونهاي سروتونرژيک نيز واقع شدهاند و مقدار سروتونين آزاد شده را هم تنظيم ميکنند. وجود ضد افسردگيهايي که خواص نورآدرنرژيک دارند و از نظر باليني هم مؤثرند (مثل ونلافاکسين [Effexor]) تأييد ديگري است بر نقش نوراپينفرين در پاتوفيزيولوژي دستکم برخي از علايم افسردگي.
سروتونين: به خاطر اثر خيره کنندهاي که مهار کنندههاي اختصاصي بازجذب سروتونين (SSRIها) ـ از قبيل فوئوکستين [Prozac] ـ در درمان افسردگي دارند، امروزه سروتونين را آن عصب ـ رسانهاي از دستة آمينهاي زيستي ميدانند که بيش از همه با افسردگي مرتبط است. شناسايي زير نوعهاي متعدد گيرندة سروتونين، هيجان جامعة پژوهشگران را در يافتن درمانهايي هر چه اختصاصيتر براي افسردگي دامن زده است. غير از اين واقعيت که SSRIها و ساير ضد افسردگيهاي سروتونرژيک در درمان افسردگي مؤثر واقع ميشوند، دادههاي ديگري نيز وجود دارد که دخالت سروتونين را در پاتوفيزيولوژي افسردگي نشان ميدهند. تخليه ذخاير سروتونين ممکن است باعث تسريع افسردگي گردد، و در برخي از بيماران داراي تکانههاي خودکشي، غلظت متابوليتهاي سروتونين در CSF و تراکم محلهاي بازجذب سروتونين در سطح پلاکتها کاهش يافته است.
دوپامين: گرچه نوراپينفرين و سروتونين دو آمين زيستياي هستند که بيش از همه به پاتوفيزيولوژي افسردگي مربوط دانسته شدهاند، اما نظريهاي دال بر دخالت دوپامين هم وجود دارد. دادهها حاکي از آن است که فعاليت دوپاميني ممکن است در افسردگي، کاهش و در مانيا، افزايش يافته باشد. کشف انواع فرعي جديد گيرندههاي دوپامين و فهم بيشتري که دربارة تنظيم پيشسيناپسي و پسسيناپسي کارکرد دوپامين حاصل شده، پژوهشهاي مربوط به ارتباط دوپامين با اختلالات خلقي را غناي بيشتري بخشيده است. داروهاي کاهندة غلظت دوپامين از قبيل رزرپين (serpasil) و نيز بيماريهاي کاهندة غلظت دوپامين مثل بيماري پارکينسون با ايجاد علايم افسردگي ارتباط دارند. در مقابل، داروهاي افزايندة غلظت دوپامين از قبيل تيروزين، آمفتامين، و بوپروپيون (wellbutrin)، علايم افسردگي را تخفيف ميدهند. دو نظرية جديد هم دربارة ارتباط دوپامين با افسردگي وجود دارد: يکي اينکه در افسردگي ممکن است مسير دوپامينيِ مزوليمبيک دچار کژکاري شده باشد، و ديگري اينکه ممکن است گيرندة نوع 1 دوپامين (D1) در اين بيماري کمکار شده باشد.
ساير آشفتگي عصب ـ رسانهها (نوروترانسميترها): استيلکولين (Ach) در نورونهايي وجود دارد که در سرتاسر قشر مخ حضور دارند. نورونهاي کولينرژيک روابط دوسويه يا متقابلي با تمامي سه سامانه مونوآمين دارند. در کالبدشکافي مغز برخي بيماران افسرده سطوح کولين (پيشساز Ach) غيرطبيعي بوده است که شايد اين امر بازتاب نابهنجاريهايي در ترکيبات فسفوليپيدي سلولها باشد. داروهاي آگونيست و آنتاگونيست کولينرژيک اثرات باليني متفاوتي بر روي افسردگي و مانيا (شيدايي) دارند. آگونيستها در افراد سالم سبب بيحالي، کمرمقي و کندي رواني حرکتي ميشوند و ميتوانند علايم افسردگي را تشديد کنند و علايم مانيا را تخفيف دهند. البته اين اثرات عموماً به اندازهاي نيستند که کاربرد باليني پيدا کنند و عوارض جانبي اين داروها مشکلآفرين است. در مدل حيواني افسردگي، نسلي از موشها که حساسيت بيش از حد و کمتر از حد طبيعي به آگونيستهاي کولينرژيک دارند نسبت به بروز درماندگي آموخته شده (ادامه مطلب را ببينيد) به ترتيب استعداد يا مقاومت بيشتري از خود نشان دادهاند. آگونيستهاي کولينرژيک ميتوانند در فعاليت هيپوتالاموس ـ هيپوفيز ـ فوق کليه (HPA) و خواب موشها تغييراتي شبيه افسردگي شديد ايجاد کنند. برخي بيماران دچار اختلالات خلقي که در حال فروکش هستند و نيز بستگان درجة اول سالم آنها ويژگي صفتي ازدياد حساسيت به آگونيستهاي کولينرژيک دارند.
اسيد گاما آمينوبوتيريک (GABA) بر روي مسيرهاي مونوآميني صعودي، به خصوص دستگاههاي مزوکورتيکال و مزوليمبيک اثر مهاري دارد. در افسردگي، کاهش گابا در پلاسما، CSF و مغز مشاهده شده است. همچنين مطالعات حيواني نشان داده است که استرس مزمن ميتواند سبب کاهش و نهايتاً تخليه گابا شود. از سوي ديگر ضدافسردگيها سبب تنظيم افزايشي گيرندههاي گابا ميشوند و برخي داروهاي گاباارژيک اثرات ضدافسردگي ضعيفي دارند.
اسيد آمينههاي گلوتامات و گليسين، عصب ـ رسانههاي عمده تحريکي و مهاري CNS هستند. گليسين و گلوتامات به مکانهاي مرتبط با گيرنده N ـ متيل ـ D ـ آسپارتات (NMDA) متصل ميشوند و تحريک مفرط گلوتاماترژيک ميتواند سميت عصبي ايجاد کند. نکتة مهم اينکه در هيپوکامپ غلظت گيرندههاي NMDA در حد بالايي است. بنابراين ممکن است گلوتامات با همکاري هيپرکورتيزولمي، واسطة اثرات زيانبار عصبي ـ شناختي در افسردگي شديد راجعه باشد. شواهد اخير حاکي است که آنتاگونيستهاي گيرنده NMDA اثرات ضدافسردگي دارد.
پيکهاي ثانويه و ابشارهاي داخل سلولي. اتصال عصب ـ رسانه (نوروترانسميتر) و يک گيرنده پسسيناپسي، آبشاري از فرآيندهاي متصل به غشا و داخل سلولي را آغاز ميکند که توسط سيستمهاي پيک ثانويه به انجام ميرسد. گيرندههاي موجود بر روي غشاي سلولي از طريق پروتئينهاي G (پروتئينهاي متصل شونده به نوکلئوتيد گوانين) با محيط داخل سلولي مرتبط ميشوند. پروتئينهاي G به نوبه خود با آنزيمهاي داخل سلولي مختلف (مانند آدنيلات سيکلاز، فسفوليپاز C و فسفودياستراز) متصل ميشوند؛ اين آنزيمها مصرف انرژي و تشکيل پيکهاي ثانويهاي نظير نوکلئوتيد حلقوي (مانند آدنوزين مونوفسفات حلقوي [cAMP] و گوانوزين مونوفسفات حلقوي [cGMP] و نيز فسفاتيديل اينوزيتول (مانند اينوزيتول تريفسفات و دياسيل گليسرول، کلسيم ـ کالمودولين را تنظيم ميکنند. پيکهاي ثانويه، کارکرد کانالهاي يوني مجاري نورونها را تنظيم ميکنند. شواهد فزايندهاي نيز حاکي است که داروهاي تثبيت کننده خلق بر روي پروتئينهاي G و يا ساير پيکهاي ثانويه اثر ميکنند.
تغييرات تنظيم هورموني. استرس شديد زودرس ميتواند تغييرات پايدار در پاسخهاي رفتاري و نوروآندوکرين ايجاد کند. مطالعات حيواني حاکي است که حتي دورههاي گذراي محروميت کودک از مادر ميتواند سبب تغيير پاسخهاي بعدي وي نسبت به استرس شود. به دنبال استرس مزمن، فعاليت ژن رمز دهندة نوروکينين، عامل رشد نوروتروفيک مشتق از مغز (BDNF) و نيز فرآيند عصبزايي کاهش مييابند. بنابراين استرس طول کشيده ميتواند تغييراتي در وضعيت کارکردي نورونها ايجاد کرده و نهايتاً سبب مرگ سلولي شود. مطالعات اخير در انسانهاي افسرده نشان ميدهد سابقة ضربه (روحي) در اوايل زندگي با افزايش فعاليت محور هيپوتالاموس ـ هيپوفيز ـ آدرنال (HPA) و تغييرات ساختماني (آتروفي يا کاهش حجم) قشر مخ همراه است.
افزايش فعاليت HPA شاهعلامت پاسخ استرس در پستانداران بوده و يکي از روشنترين شواهدي است که ارتباط بين افسردگي و بيولوژي استرس مزمن را نشان ميدهد. هيپروکورتيزولمي در افسردگي بيانگر يک يا چند مورد از آشفتگيهاي مرکزي زير است: کاهش تون سروتونين مهاري، افزايش فعاليت نوراپينفرين (NE)، استيلکولين يا هورمون آزاد کننده کورتيکوتروپين (CRH) يا کاهش مهار پسخوراندي از هيپوکامپ.
شواهد افزايش فعاليت HPA در 20 تا 40 درصد بيماران افسرده سرپايي و 40 تا 60 درصد بيماران افسرده بستري يافت شده است.
افزايش فعاليت HPA در افسردگي، از طريق استخراج کورتيزول آزاد ادرار (UFC)، جمعآوري 24 ساعته نمونه وريدي (يا طي دورههاي کوتاهتر) براي سنجش سطوح کورتيزول پلاسما، سطوح کورتيزول بزاق و آزمونهاي يکپارچگي پسخوراند مهاري، به اثبات رسيده است. براي آزمايش آشفتگي پسخوراند مهاري از تجويز دگزامتازون (Decadron) به ميزان 5/0 تا 2 ميليگرم استفاده ميشود. دگزامتازون يک گلوکوکورتيکوئيد پرقدرت صناعي است که به صورت طبيعي فعاليت محور HPA را به مدت 24 ساعت سرکوب ميکند. به دنبال تجويز دگزامتازون شبانه عدم سرکوب کورتيزول در ساعت 8 صبح بعد و يا از بين رفتن سرکوب در ساعت 4 يا 11 بعدازظهر نشانگر اختلال در مهار پسخوراندي است. اخيراً براي افزايش حساسيت اين آزمون، به دنبال سرکوب دگزامتازون از انفوزيون يک دوز آزمايشي CRH (هورمون آزاد کنندة کورتيکوتروپين) استفاده ميشود.
اين آزمونهاي مهار پسخوراندي به عنوان آزمون تشخيصي به کار نميروند زيرا بيشفعالي قشر فوق کليه (البته با شيوع کمتر) در مانيا، اسکيزوفرني، دمانس و ساير اختلالات روانپريشي نيز ديده ميشود.
فعاليت محور تيروئيد: حدود 5 تا 10 درصد افرادي که براي افسردگي ارزيابي ميشوند قبلاً کژکاري شناسايي نشده تيروئيد داشتهاند (اين حالت از طريق بالا بردن سطح پايه TSH يا افزايش پاسخ TSH به آنفوزيون 500 ميليگرم TRH تشخيص داده ميشود). اين ناهنجاريها اغلب با بالا بودن سطح پادتن ضد تيروئيد همراهند و در صورتي که با درمان جايگزيني هورمون اصلاح نشوند ميتوانند پاسخ به درمان ضدافسردگي را تضعيف کنند. در گروه بزرگتري از بيماران افسرده (20 تا 30 درصد) پاسخ TSH به TRH کاهش يافته است. اهميت عمده درماني اين حالت، افزايش خطر عود عليرغم درمان ضدافسردگي پيشگيرانه است. برخلاف آزمون فرونشاني دگزامتازون (DST)، پاسخ کند TSH به TRH معمولاً با درمان مؤثر طبيعي نميشود.
هورمون رشد: هورمون رشد (GH) از بخش قدامي غده هيپوفيز و پس از تحريک توسط NE و دوپامين (DA) ترشح ميشود. ترشح هورمون رشد توسط سوماتواستاتين (يک نوروپيتيد هيپوتالاموس) و CRH مهار ميشود. گزارش شده است که سطح سوماتواستاتين CSF در افسردگي کاهش و در مانيا افزايش مييابد.
پرولاکتين. پرولاکتين بر اثر تحريک سروتونين از غده هيپوفيز آزاد ميشود و ترشح آن توسط دوپامين مهار ميشود. در اکثر مطالعات، ناهنجاري عمدهاي در ترشح پايه يا شبانهروزي پرولاکتين در افسردگي يافته نشده است، هر چند پاسخ کند پرولاکتين به آگونيستهاي مختلف سروتونين گزارش شده است. اين پاسخ در زنان قبل از سنين يائسگي شايع نيست که اين امر نشان ميدهد استروژن در اين زمينه يک اثر تعديل کننده دارد.
تغييرات نوروفيزيولوژي خواب: افسردگي با از بين رفتن خواب عميق (موج آهسته) و افزايش انگيختگي شبانه همراه است. حالت اخير به صورت چهار نوع آشفتگي خواب بروز ميکند: (1) افزايش بيداري شبانه، (2) کاهش حجم کلي خواب، (3) افزايش خواب REM (حرکات سريع چشم) و (4) افزايش دماي مرکزي بدن. تلفيق افزايش سائق REM و کاهش خواب موج آهسته، منجر به کاهش قابل ملاحظه نخستين دوره خواب غير REM (NREM) ميشود که اين پديده را کاهش تأخير REM مينامند. کاهش تأخير REM و نقائص موج آهسته معمولاً پس از بهبودي دوره افسردگي باقي ميمانند. کاهش ترشح GH پس از شروع خواب با کاهش خواب موج عميق مرتبط است و نشان دهنده يک رفتار صفتمانند (trait) يا مستقل از ويژگي حالتي (state) است. تلفيق کاهش نهفتگي REM، افزايش تراکم REM و کاهش پايداري خواب تقريباً در 40 درصد بيماران افسرده سرپايي و 80 درصد بيماران افسرده بستري ديده ميشود. يافتههاي منفي کاذب در بيماران جوانتر و پرخواب ديده ميشود؛ در اين بيماران ممکن است واقعاً خواب موج آهسته در طي دورههاي افسردگي افزايش يابد. تقريباً در 10 درصد افراد سالم نيمرخ خواب نابهنجار است و مانند آزمون فرونشاني دگزامتازون، موارد مثبت کاذب در ساير اختلالات روانپزشکي ديده ميشود و اين موارد چندان هم ناشايع نيست.
بيماراني که ناهنجاريهاي مشخص خواب دارند کمتر به رواندرماني پاسخ ميدهند و خطر عود مجدد و يا بازگشت بيماري در آنها بالا است و اين بيماران بيشتر از دارودرماني سود ميبرند.
اختلال ايمني: اختلالات افسردگي با ناهنجاريهاي ايمني متعددي از جمله کاهش تکثير لنفوسيتها در پاسخ به ميتوژنها و ساير انواع اختلال ايمني سلولي همراهند. اين لنفوسيتها تنظيم کنندههاي عصبي مانند عامل آزاد کننده کورتيکوتروپين (CRF) و سيتوکينها (پپتيدهايي به نام اينترلوکين) توليد ميکنند. به نظر ميرسد بين شدت باليني افسردگي، هيپرکورتيزولمي و اختلال عملکرد ايمني ارتباطي وجود دارد و سيتوکين اينترلوکين-1 ممکن است سبب فعاليت ژن توليد گلوکوکورتيکوئيد شود.
تصويربرداري کارکردي و ساختماني مغز. اسکنهاي ترموگرافي محوري کامپيوتري (CAT) و تصويربرداري با طنين مغناطيسي (MRI) روشهايي حساس و غيرتهاجمي براي ارزيابي بافت زنده مغز، از جمله مسيرهاي قشري و تحت قشري و نيز ضايعات ماده سفيد هستند. يافتهاي که بيش از همه تکرار شده است افزايش بسامد تراکمهاي بالا (Hyperintensities) در نواحي تحت قشري نظير نواحي اطراف بطنها، عقدههاي قاعدهاي و تالاموس است. اين افزايش تراکمها در اختلال دوقطبي I و در ميان سالمندان شايعترند و به نظر ميرسد بازتاب اثرات نورودژنراتيو دورههاي خلقي عود کننده هستند. در برخي مطالعات بزرگي بطنها، آتروفي قشري و گشاد شدن شيارها نيز گزارش شده است. در برخي بيماران افسرده حجم هسته دمدار يا هيپوکامپ و يا هر دوي آنها کاهش مييابد که حاکي از نقائص کانونيتر در دستگاههاي عصبي ـ رفتاري مرتبط است. نواحي منتشر و کانوني آتروفي با افزايش شدت بيماري، دوقطبي بودن بيماري و افزايش سطح کورتيزول همراه بوده است.
يافتهاي که بيش از همه در توموگرافي نشر پوزيترون (PET) بيماران افسرده تکرار شده است کاهش متابوليسم قدام مغز است که عموماً در سمت چپ بارزتر است. از منظري ديگر ممکن است افسردگي با افزايش نسبي فعاليت نيمکره غيرغالب همراه باشد. علاوه بر اين پس از گذار از افسردگي به هيپومانيا هيپوفرونتاليتي وارونه ميشود به طوري که در افسردگي متابوليسم نيمکره چپ و در مانيا متابوليسم نيمکره راست بيشتر کاهش مييابد. در ساير مطالعات کاهش اختصاصيتر جريان خون يا متابوليسم مغز يا هر دوي آنها در راههاي اعصاب دوپامينرژيک دستگاههاي مزوکورتيکال و مزوليمبيک بيماران افسرده گزارش شده است. شواهد نشان ميدهد داروهاي ضدافسردگي دستکم تا حدودي سبب طبيعي شدن اين تغييرات ميشوند.
علاوه بر کاهش کلي متابوليسم قدام مخ، افزايش متابوليسم گلوکز در چندين ناحيه ليمبيک به خصوص در بيماران دچار افسردگي نسبتاً شديد عود کننده و بيماراني که سابقه خانوادگي اختلال خلقي دارند ديده شده است. در خلال دورههاي افسردگي، افزايش متابوليسم گلوکز با نشخوارهاي فکري مزاحم همبستگي دارد.
ملاحظات کالبدشناسي عصبي (نوروآناتومي). هم علايم اختلالات خلقي و هم يافتههاي تحقيقات زيستي مؤيد فرضيهاي هستند که اختلالات خلقي را ناشي از آسيب مغز ميداند. علوم اعصاب مدرن در زمينه خلق بر اهميت چهار ناحيه مغز در تنظيم هيجانات طبيعي تأکيد دارد: 1. قشر جلوي پيشاني (PFC)، 2. سينگولاي قدامي، 3. هيپوکامپ و 4. آميگدال. PFC ناحيهاي است که بازنمودهاي اهداف و پاسخهاي مناسب براي دستيابي به اين اهداف را نگهداري ميکند. اين فعاليتها به خصوص وقتي اهميت مييابند که پاسخهاي رفتاري متناقض و متعددي امکانپذير باشد و يا لازم باشد انگيختگي عاطفي ناديده گرفته شود. شواهد حاکي است که PFC نيمکره راست و چپ در اعمال متفاوتي دخالت دارند. براي مثال فعال شدن PFC چپ در رفتارهاي تکراري يا هدفمند بيشتر ديده ميشود در حالي که نواحي PFC راست در رفتارهاي اجتنابي و مهار تعقيب فعاليتهاي لذتبخش دخالت دارد. به نظر ميرسد نواحي فرعي PFC بازنمود رفتارهاي مرتبط با پاداش و تنبيه را لوکاليزه ميکنند.
تصور ميشود قشر سينگولاي قدامي (ACC) به عنوان نقطه ادغام دروندادهاي توجهي و هيجاني عمل ميکند. دو زيربخش ACC شناسايي شده است: بخش عاطفي در نواحي سري و شکمي ACC و بخش شناختي در نواحي پشتي ACC. بخش اول پيوندهاي گستردهاي با ساير نواحي ليمبيک دارد و بخش دوم بيشتر با PFC و ساير نواحي قشري ارتباط دارد. برخي معتقدند که فعالسازي ACC کنترل انگيختگي هيجاني را تسهيل ميکند به خصوص زماني که دستيابي به هدف با مانع روبرو شده يا وقتي فرد با هدفهاي جديدي روبرو شده است.
هيپوکامپ واضحاً در انواع مختلف يادگيري و حافظه از جمله شرطيسازي ترس و نيز تنظيم مهاري فعاليت محور HPA دخالت دارد. به نظر ميرسد يادگيري هيجاين يا بافتاري (Contextual) مستلزم پيوند مستقيم بين هيپوکامپ و آميگدال است.
آميگدال ايستگاه بسيار مهمي براي پردازش محرکهاي جديد داراي اهميت هيجاني و هماهنگسازي يا سازماندهي پاسخهاي قشري است. آميگدال درست بالاي هيپوکامپ دوطرف واقع شده است و از ديرباز آن را قلب دستگاه ليمبيک ميدانستهاند. هر چند پژوهشهاي اخير بر نقش آميگدال در پاسخدهي به محرکهاي ترسناک يا دردناک متمرکز شده است، اما احتمالاً ابهام يا تازگي محرک (و نه نفس ماهيت آزارنده آن) است که سبب فعال شدن آميگدال ميشود.
عوامل ژنتيک
مطالعات متعدد خانوادگي، فرزندخواندهها و دوقلوها از مدتها پيش ارثي بودن اختلالات خلقي را اثبات کردهاند. اما اخيراً کانون عمده مطالعات ژنتيک، شناسايي ژنهاي استعداد ابتلا توسط روشهاي ژنتيک مولکولي بوده است.
مطالعه خانوادهها: مطالعات خانوادهها به اين پرسش ميپردازند که آيا اختلال مورد نظر جنبه خانوادگي دارد يا خير؟ و يا به طور اختصاصيتر: «آيا ميزان بيماري مورد نظر در اعضاي خانواده فرد مبتلا بيش از جمعيت عمومي است؟» دادههاي خانوادهها حاکي است اگر يکي از والدين مبتلا به اختلال خلقي باشد خطر ابتلاي فرزند وي به اختلال خلقي 10 تا 25 درصد است. اگر هر دو والد مبتلا باشند اين خطر دو برابر ميشود. هر چه تعداد افراد مبتلاي خانواده بيشتر باشد خطر ابتلاي فرزندان بيشتر ميشود. اگر اعضاي مبتلا بستگان درجه اول فرد باشند خطر ابتلا بيشتر از زماني است که بستگان دورتر مبتلا هستند. به طور کلي سابقه خانوادگي اختلال دوقطبي خطر ابلتاي به اختلالات خلقي را بيشتر افزايش ميدهد (به خصوص خطر ابتلا به اختلال دوقطبي). اختلال يکقطبي نوعاً شايعترين شکل اختلال خلقي در خانواده افراد مبتلا به اختلال دوقطبي است. اين همپوشاني خانوادگي نشان ميدهد اين دو نوع اختلال خلقي زمينه ژنتيکي نسبتاً مشترکي دارند. وجود بيماري شديدتر در خانواده، خطر ابتلاي ساير اعضاي خانواده را بيشتر افزايش ميدهد.
بررسي فرزندخواندهها: مطالعه فرزندخواندهها رويکرد ديگري براي تفکيک عوامل طبيعي و ژنتيک در انتقال خانوادگي است. فقط تعداد محدودي از اين مطالعات گزارش شده است و نتايج آنها مختلط بوده است. در يک مطالعه بزرگ گزارش شد ميزان اختلال دوقطبي و اختلال يکقطبي در بستگان تني پژوهيدنيهاي دوقطبي به ترتيب 3 و 2 برابر ساير افراد است. به همين ترتيب يک مطالعه مربوط به دانمارک نشان داد ميزان خودکشي موفق در بستگان تني پژوهيدنيهاي دچار بيماري خلقي شش برابر و ميزان ابتلا به اختلال يکقطبي 3 برابر افزايش مييابد، اما نتايج ساير مطالعات قطعيت کمتري دارد و در اين مطالعات تفاوتي در ميزان ابتلا به اختلالات خلقي مشاهده نشده است.
مطالعه دوقلوها: مطالعات دوقلوها قدرتمندترين رويکرد براي تفکيک عوامل ژنتيک از عوامل محيطي يا تفکيک «طبيعت در مقابل تربيت» هستند. دادههاي دوقلوها به نحو قانع کنندهاي نشان ميدهند که ژنها فقط 50 تا 70 درصد سببشناسي اختلالات خلقي را توضيح ميدهند. احتمالاً عوامل محيطي يا ساير عوامل غيرارثي مسئول 30 تا 50 درصد بقيه هستند. بنابراين استعداد يا زمينه ابتلا به بيماري به ارث ميرسد. اگر هر دو اختلال دوقطبي و يکقطبي را با همديگر در نظر بگيريم در اين مطالعات ميزان همگامي اختلال خلقي در دوقلوهاي يکتخمکي (MZ) 70 تا 90 درصد گزارش شده که اين ميزان در دوقلوهاي دوتخمکي همجنس (DZ) 16 تا 35 درصد بوده است. اينها قاطعترين دادههاي موجود در مورد نقش عوامل ژنتيکي در بروز اختلالات خلقي هستند.
مطالعات پيوند (Linkage). شاخصهاي DNA قطعاتي از DNA با مکانهاي کروموزومي شناخته شده هستند که در افراد مختلف به شدت متغيرند. از اين شاخصها براي رديابي تجمع نواحي کروموزومي اختصاصي درون خانوادههاي دچار يک اختلال به خصوص استفاده ميشود. وقتي شاخصي در خانوادهها با بروز بيماري خاصي مرتبط باشد، گفته ميشود بيماري مزبور پيوند ژنتيکي دارد (جدول 3 ـ 1/15). کروموزومهاي 18q و 22q دو ناحيهاي هستند که قويترين شواهد براي پيوند ژنتيکي با اختلال دوقطبي در موردشان وجود دارد. در چندين مطالعه پيوند شواهدي دال بر دخالت ژنهاي خاصي در زيرگونههاي باليني ارائه شده است. براي مثال شواهد پيوند در مورد 18q عمدتاً از جفتهاي همشير دوقطبي II ـ دوقطبي II و خانوادههايي گرفته شده که در آنها افراد مبتلا علايم هول (پانيک) دانستهاند.
مطالعات نقشهبرداري ژن افسردگي يکقطبي شواهد قدرتمندي در مورد پيوند مکان CREB1 (پروتئين متصل شونده به عنصر پاسخ cAMP) بر روي کروموزم 2 به دست آمده است. 18 ناحيه ژنوميک ديگر داراي پيوند شناسايي شدهاند که برخي از آنها با ناحيه CREB1 ارتباط دارند. در مطالعهاي ديگر شواهدي از تعامل ژن ـ محيط در بروز افسردگي اساسي گزارش شده است. اين مطالعه نشان داد در افرادي که دچار حوادث ناگوار زندگي شدهاند مجموعاً خطر افسردگي بيشتر از ساير افراد است. البته در بين اين افراد، کساني که واجد واريانتي از ژن ناقل سروتونين بودند بيشتر در معرض خطر ابتلا قرار داشتند. اين يکي از نخستين گزارشهاي مربوط به تعامل ژن ـ محيط در اختلالات روانپزشکي محسوب ميشود.
نواحي انتخابي کروموزومي که شواهدي از پيوند با اختلال دوقطبي در مورد آنها وجود دارد
کروموزوم 18 يافتهها حاکي از وجود 4 مکان متفاوت بر روي اين کروموزوم است. مطالعات نشان دادهاند پيوند 18q ترجيحاً در خانوادههايي ديده ميشود که در آنها بيماري عاطفي از طريق مادر منتقل شده است و اين حاکي از يک اثر والد ـ منشاء (parent-of-origin) است.
کروموزوم 21 (21q) مشخص شده مناطقي از آن داراي پيوند يا ارتباط با اسکيزوفرني و اختلال دوقطبي هستند.
کروموزوم 22 (22q) ژن ناحيه خوشهاي نقطه شکست (BCR) بر روي کروموزوم 22q11 واقع شده است. ژن BCR يک پروتئين فعال کننده را رمزگرداني ميکند که در رشد نورون و هدايت آکسوني نقش مهمي ايفا ميکند.
عوامل رواني ـ اجتماعي
وقايع زندگي و استرس محيط: مشاهدهاي باليني که مدتهاست تکرار شده، اين است که وقايع پراسترس زندگي پيش از نخستين دورههاي اختلالات خلقي بيشتر از دورههاي بعديشان وجود دارد. اين ارتباط، هم در بيماران دچار اختلال افسردگي اساسي گزارش شده است و هم در اختلال دوقطبي I. نظريهاي که براي توضيح اين مشاهده ارائه شده، اين است که استرسي که به دورة اول ميانجامد، تغييراتي ديرپا در وضعيت زيستي مغز ايجاد ميکند. اين تغييرات ديرپا نيز ممکن است موجب تغييراتي در حالات کارکردي انواع و اقسام دستگاههاي پيامدهندة نوروترانسميتري (عصب ـ رسانهاي) و داخل نوروني گردد که شامل از بين رفتن نورونها و کاهش مفرط تماسهاي سيناپسي هم ميشود. نتيجة نهايي اين تغييرات اين است که فرد را در معرض خطر بيشتري براي ابتلا به دورههاي بعدي آن اختلال خلقي حتي در غياب استرس خارجي قرار ميدهد.
برخي از بالينگران معتقدند که وقايع زندگي نقش اصلي يا درجه اول را در افسردگي ايفا ميکند؛ اما برخي ديگر اين طور مطرح ميکنند که وقايع زندگي نقش محدودي در افسردگي دارد، آن هم فقط از اين نظر که چه موقع شروع شود و هر دورة در چه زماني روي دهد. قانع کنندهترين دادهها حاکي از آن است که مرتبطترين واقعه با پيدايش بعدي افسردگي، از دست دادن يکي از والدين پيش از 11 سالگي است. از استرسهاي محيطي نيز آنکه بيشترين رابطه را با شروع دورة افسردگي دارد، از دست دادن همسر است. عامل خطرساز ديگر بيکاري است ـ افرادي که فاقد شغل هستند سه برابر بيشتر از کساني که کار ميکنند احتمال دارد علايم يک دورة افسردگي اساسي را گزارش کنند.
عوامل شخصيتي: هيچ نوع شخصيت يا صفت شخصيتي واحدي نيست که فردي را منحصراً به افسردگي مستعد سازد. هر کسي با هر الگوي شخصيتي ممکن است در مواقع مقتضي افسرده شود، چنان که ميشود؛ اما در مقايسه با شخصيتهايي از نوع ضداجتماعي، پارانوئيد، و انواع ديگري که فرافکني و ساير مکانيسمهايي دفاعي بُرونسازانه (externalizing) را براي محافظت از خود در برابر خشم دروني به کار ميبرند، افراد مبتلا به برخي اختلالات شخصيت (وسواسي ـ جبري، نمايشي، و مرزي) ممکن است در معرض خطر بيشتري براي ابتلا به افسردگي باشند. هيچ مدرکي دال بر اينکه يکي از اختلالات شخصيت با پيدايش بعدي اختلال دوقطبي I همراهي داشته باشد، در دست نيست. اما اختلال ديستايمي (افسردهخويي) و اختلال سيکلوتايمي (خلق ادواري) با پيدايش بعدي اختلال افسردگي اساسي يا اختلال دوقطبي I ارتباط دارند.
وقايع پراسترس اخير قويترين پيشبيني کننده براي شروع دورة افسردگي است. از ديدگاه سايکوديناميک (روانپويشي) بالينگر همواره مترصد معناي عامل فشار (استرس) است. در پژوهشها ديده شده است عوامل استرسزايي که از نظر بيمار بر اعتماد به نفس او اثري منفي دارند، بيشتر ممکن است ايجاد افسردگي کنند. به علاوه اتفاقي که شايد از نظر ديگران عامل استرسزاي نسبتاً خفيفي تلقي شود، به دليل معاني منحصر به فردي که بيمار به آن ميدهد، ممکن است اثرات ويرانگري بر روي وي داشته باشد.
عوامل سايکوديناميک (روانپويشي) در افسردگي: درک سايکوديناميک افسردگي، که توسط زيگموند فرويد تبيين شد و کارل آبراهام آن را گسترش داد، ديدگاه کلاسيک مربوط به افسردگي را تشکيل ميدهد. اين نظريه چهار رکن کليدي را دربر ميگيرد: (1) آشفتگي ارتباط نوزاد ـ مادر در خلال مرحله دهاني (10 تا 18 ماه ابتداي زندگي) زمينهساز آسيبپذيري بعدي به افسردگي است؛ (2) افسردگي را ميتوان با فقدان ابژه حقيقي يا خيالي مرتبط دانست؛ (3) درونيسازي ابژههاي از دست رفته، مکانيسمي دفاعي است که براي مقابله با رنج و ناراحتي همراه با فقدان ابژه به کار ميرود؛ و (4) از آنجا که ابژه از دست رفته با ديدي آميخته از عشق و نفرت نگريسته ميشود، احساسات خشم متوجه خود و معطوف به داخل ميگردند.
«ملاني کلاين» افسردگي را متضمن ابراز پرخاشگري به محبوب ميدانست و از اين نظر بسيار شبيه فرويد بود. از نظر ادوارد بيبرينگ پديده افسردگي زماني شکل ميگيرد که فرد از فاصله آرمانهاي بسيار کمالطلبانه خود و ناتوانياش در رسيدن به اين اهداف آگاه ميشود. اديت ياکوبسن حالت افسردگي را شبيه وضعيت کودک ناتوان و درماندهاي ميدانست که قرباني والدي شکنجهگر شده است. سيلوانو آريتي ديده بود که بسياري از افراد افسرده، نه براي دل خود، که براي ديگران زندگي ميکنند. او به اين شخصي که فرد افسرده براي او زندگي ميکند، ديگري غالب اطلاق ميکرد که ميتواند يک اصل، آرمان، مؤسسه، يا فرد باشد. افسردگي زماني رخ ميدهد که بيمار درمييابد فرد يا آرماني که او برايش زندگي کرده، هرگز چنان نبوده است که انتظارات او را بتواند برآورد. مفهومپردازي هاينتس کوهوت دربارة افسردگي از نظرية «روانشناسي خود» او ريشه ميگيرد و بر اين فرض مبتني است که خود (self) براي رشد، نيازهاي معيني دارد که والدين بايد برآورند تا احساس مثبت اعتماد به نفس و انسجام در کودک شکل بگيرد. وقتي که ديگران اين نيازها را برآورده نميکنند، اعتماد به نفس به ميزان زيادي از دست ميرود و اين به صورت افسردگي تظاهر مييابد. جان بولبي معتقد بود که آسيب ديدن دلبستگيهاي اوليه و جدايي توأم با آسيب در دوران کودکي، زمينه ايجاد افسردگي را فراهم ميکند. گفته ميشود که فقدانهاي دوران بزرگسالي موجب تجديد خاطره فقدان آسيبزاي کودکي ميگردند و به اين ترتيب بروز دورههاي افسردگي در بزرگسالان را تسريع ميکنند.
عوامل روانپويشي در مانيا: اکثر نظريههاي مربوط به مانيا (شيدايي)، دورههاي شيدايي را نوعي دفاع در برابر افسردگي زمينهاي ميدانند. به عنوان مثال، کارل آبراهام معتقد بود که دورههاي مانيا بازتاب ناتواني در تحمل کردن مصيبتي است که در طول دوران رشد به وجود آمده است (مثل از دست دادن يکي از والدين). حالت مانيا (شيدايي) هم چنين ميتواند ناشي از وجود سوپرايگوي مستبدي باشد که فرد را در حد غيرقابل تحملي مورد انتقاد و عيبجويي قرار ميدهد و سپس با حالت سرخوشي توأم با خودپسندي و رضايت از خود جايگزين ميگردد. برترام لوين معتقد بود که ايگوي بيماران مبتلا به مانيا تحت تأثير تکانههاي لذتبخشي مثل تکانههاي جنسي، و يا در اثر تکانههاي ترسناکي چون پرخاشگري، از پا درآمده و ناتوان شده است. کلاين نيز مانيا را واکنشي دفاعي نسبت به افسردگي ميدانست که در آن از دفاعهاي مانيايي نظير همهتواني استفاده ميشود و در نتيجه فرد هذيانهاي خودبزرگبيني پيدا ميکند.
ساير جمعبنديهاي مربوط به افسردگي
نظريهشناختي: بر اساس نظريه شناختي، افسردگي در نتيجه تحريفهاي شناختي خاصي به وجود ميآيد که در افراد مستعد افسردگي وجود دارد. اين تحريفها، طرحوارههاي افسردگيزا ناميده ميشوند و الگوهاي شناختي هستند که باعث ميشوند فرد دادههاي دروني و بيروني را تحت تأثير تجارب اوليه، به گونهاي تغيير يافته درک کند. ائرِن بک سه گانهاي (ترياد) براي افسردگي فرض کرد که عبارت است از: (1) ديدگاههاي مربوط به خود ـ ديد منفي نسبت به خود؛ (2) مربوط به محيط ـ تمايل به تجربه جهان به گونه متخاصم و پرتوقع؛ و (3) درباره آينده ـ انتظار رنج و ناکامي. درمان افسردگي نيز عبارت است از تعديل و اصلاح اين تحريفها. اجزاي اصلي نظريه شناختي در جدول ذیل خلاصه شدهاند.
عناصر نظريهشناختي
عنصر تعريف
سه گانه (ترياد) شناختي باورهاي مربوط به خود، جهان، و آينده
طرح کلي روشهاي سازماندهي و تفسير تجارب
تحريفهاي شناخت
نتيجهگيري دلبخواهي رسيدن به يک نتيجه خاص بدون اينکه مدارک کافي براي آن وجود داشته باشد
انتزاع اختصاصي تمرکز و تأکيد بر بخشي از جزئيات و ناديده گرفتن ساير جنبههاي مهمتر يک تجربه
تعميم افراطي رسيدن به نتيجهگيريهايي بر اساس تجارب بسيار اندک و بسيار محدود
بزرگنمايي و دستکم گرفتن بيشتر يا کمتر از حد واقع بها دادن و اهميت دادن به يک رويداد خاص
شخصيسازي تمايل به منتسب کردن و ربط دادن رويدادهاي خارجي به خود بدون اساس و پايه کافي
مطلقگرايي تفکر تمايل به قرار دادن تجارب در دو مقوله «همه» يا «هيچ»
درماندگي آموخته شده: نظريه درماندگي آموخته شده، پديدههاي مربوط به افسردگي را به تجربه رويدادهاي غيرقابل کنترل مربوط ميداند. مثلاً سگهايي که در يک آزمايش به گونهاي در معرض شوک الکتريکي قرار داده ميشوند که قادر به فرار از اين وضعيت نيستند، رفتارهايي از خود نشان ميدهند که با رفتار سگهايي که در معرض چنين شرايط غيرقابل کنترلي نبودهاند متفاوت است. به عبارت ديگر، سگهايي که قبلاً در معرض شوک الکتريکي قرار گرفته بودند وقتي در شرايط جديدي قرار داده ميشدند، باز هم براي گذشتن از مانعي که سبب قطع جريان برق ميشد هيچ تلاشي از خود نشان نميدادند، بلکه منفعل و بيحرکت باقي ميماندند. بر اساس نظريه درماندگي آموخته شده، سگهاي مذکور ياد گرفتهاند که پاسخ و واکنش آنها تغييري در نتيجه عمل به وجود نميآورد، بنابراين هم دچار نقص انگيزش شناختي شدهاند (يعني براي فرار از شوک الکتريکي تلاش نميکنند) و هم نقص هيجاني (که نشان دهنده کاهش واکنش به شوک الکتريکي است). جمعبندي مجدد نظريه درماندگي آموخته شده به گونهاي که قابل اطلاق به انسان باشد، حاکي از آن است که متعاقب رويدادهاي ناگوار خارجي، توجيهات علي دروني به وجود ميآيند که سبب از بين رفتن عزت نفس ميگردند. رفتارگراياني که بر نظريه درماندگي آموخته شده صحه ميگذارند، تأکيد ميکنند که بهبود افسردگي بستگي به اين دارد که بيمار احساس کنترل و غلبه بر محيط را بياموزد.
منبع : کتاب خلاصه روانپزشکی کاپلن و سادوک ترجمه دکتر فرزین رضایی
